Uma maior flexibilidade no sítio ativo da protease principal do SARS-CoV-2 em comparação com o SARS-CoV e suas potencialidades para a triagem virtual de novos inibidores visando multi-conformadores

Autores: Rafael EO Rocha, Elton JF Chaves, Pedro HC Fischer, Leon SC Costa, Igor Barden Grillo, Luiz eg da cruz, Fabiana C. Guedes, Carlos H. da Silveira, Marcus T. Scotti, Alex D. Camargo, Karina S. Machado, Adriano V. Werhli, Rafaela S. Ferreira, Gerd B. Rocha e Leonardo H. F. de Lima.

Resumo:

A protease principal (M pro ) catalisa uma etapa crucial para o ciclo de vida do SARS-CoV-2. O recente SARS-CoV-2 apresenta a protease principal (M CoV2 pro ) com 12 mutações em relação ao SARS-CoV (M CoV1 pro ). Estudos recentes apontam que essas diferenças sutis levam a variações de mobilidade nos loops do local ativo com implicações funcionais. Usamos simulações de metadinâmica e uma espécie de análise computacional para sondar as diferenças de ambiente dinâmico, farmacofórico e catalítico entre os monômeros de ambas as enzimas. Assim, verificamos quantas distinções intrínsecas são preservadas no dímero funcional de M CoV2 pro, bem como suas implicações para a acessibilidade do ligante e triagem de drogas otimizada. Encontramos uma acessibilidade significativamente maior para conformadores de ligação aberta no monômero M CoV2 pro em comparação com M CoV1 pro . Uma maior propensão à hidratação para o loop M CoV2 pro S2 com a substituição A46S parece exercer um papel fundamental. Cálculos quânticos sugerem que as conformações mais amplas para M CoV2 prosão menos cataliticamente ativos no monômero. No entanto, as estatísticas de contatos envolvendo o dedo N sugerem maior manutenção dessa atividade no dímero. As análises de docking sugerem que a capacidade de variar a largura do sítio ativo pode ser importante para melhorar o acesso do ligante ao sítio ativo de diferentes maneiras. Assim, realizamos uma triagem virtual multiconformacional com diferentes bases de ligantes. Os resultados apontam para a importância de se levar em consideração a multiplicidade conformacional da proteína para novas tesouras anti M CoV2 pro ligantes . Esperamos que esses resultados sejam úteis na prospecção, reaproveitamento e / ou desenvolvimento de novos medicamentos anti-SARS-CoV-2.

Comunicado por Ramaswamy H. Sarma

Para ler todo o artigo: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/07391102.2021.1924271?scroll=top&needAccess=true